Wat is NMN?

NMN staat voor nicotinamide mononucleotide, een molecuul dat van nature in alle levensvormen voorkomt. Op moleculair niveau is NMN een ribonucleotide, dat een fundamentele structurele eenheid is van het nucleïnezuur-RNA. Qua structuur is NMN samengesteld uit een nicotinamidegroep, een ribose- en een fosfaatgroep. NMN is de directe voorloper (precursor) van het essentiële molecuul nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) en wordt beschouwd als een sleutelmolecuul om de NAD+ -spiegels in cellen te verhogen.

Wat is NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide)?

NAD+ is een essentieel co-enzym, dat nodig is voor al het leven en voor cellulaire functies. Enzymen zijn katalysatoren die biochemische reacties mogelijk maken. Co-enzymen zijn ‘hulpmoleculen’ die enzymen nodig hebben om te kunnen functioneren. NAD+ is naast water het meest voorkomende molecuul in het lichaam, en zonder dit molecuul zou een organisme sterven. NAD+ wordt door veel eiwitten door het hele lichaam gebruikt, zoals de sirtuins, die beschadigd DNA repareren. Het is ook belangrijk voor de mitochondriën, dat zijn de krachtcentrales van de cel en ze wekken chemische energie op, die ons lichaam nodig heeft. 

NAD+ functioneert als een co-enzym in de mitochondriën

NAD+ speelt een bijzonder actieve rol in de metabolische processen, zoals glycolyse, de TCA-cyclus (ook bekend als de Krebs-cyclus, tricarbonzuurcyclus of citroenzuurcyclus) en de elektronentransportketen, die plaatsvindt in onze mitochondriën (de krachtcentrales van onze cellen). Door dit proces krijgen we cellulaire energie. In zijn rol als ligand bindt NAD+ zich aan enzymen en verplaatst het elektronen tussen moleculen. Elektronen vormen de basis voor cellulaire energie en door ze van het ene molecuul naar het andere over te brengen, gedraagt NAD+ zich als een cellulair mechanisme dat vergelijkbaar is met het opladen van een batterij. Een batterij raakt leeg als elektronen worden gebruikt om energie te leveren. Die elektronen kunnen niet terugkeren naar hun startpunt zonder een boost. In cellen dient NAD+ als booster. Op deze manier kan NAD + de enzymactiviteit, genexpressie en celsignalering verminderen of verhogen. 

NAD+ helpt bij het beheersen van DNA-schade 

Naarmate organismen ouder worden, bouwen ze DNA-schade op door omgevingsfactoren zoals straling, vervuiling en onnauwkeurige DNA-replicatie. Volgens de huidige verouderingstheorie is de ophoping van DNA-schade de belangrijkste oorzaak van veroudering. Bijna alle cellen bevatten de ‘moleculaire machinerie’ om deze schade te herstellen. Deze machine verbruikt NAD+ en energiemoleculen. Daarom kan overmatige DNA-schade waardevolle cellulaire bronnen doen leeglopen. Een belangrijk DNA-reparatie-eiwit, PARP (Poly ADP-ribose polymerase), is afhankelijk van NAD+ om te functioneren. Oudere mensen ervaren verlaagde niveaus van NAD +. Het toenemen van DNA-schade als gevolg van het normale verouderingsproces leidt tot verhoogde PARP, wat een verlaagde NAD+ -concentratie veroorzaakt. Deze uitputting wordt verergerd door verdere DNA-schade in de mitochondriën.

Hoe beïnvloedt NAD+ de activiteit van de sirtuïnes (het "langleven-gen")? 

NMN wordt gebruikt om NAD+ te maken, sirtuïnes (SIRT) gebruiken NAD+. De nieuw ontdekte sirtuïnes, ook wel bekend als de "beschermers van genen", spelen een cruciale rol bij het behouden van cellulaire gezondheid. Sirtuïnes zijn een familie van enzymen die deelnemen aan cellulaire stressreacties en schadeherstel. Ze zijn ook betrokken bij insulinesecretie, verouderingsprocessen en aan veroudering gerelateerde gezondheidsproblemen, zoals neuro-degeneratieve ziekten en diabetes. De activering van sirtuïnes vereist NAD+. Zoals David Sinclair, een geneticus aan Harvard en NAD-onderzoeker, zegt, "dat we NAD+ verliezen naarmate we ouder worden en dat de daaraan gerelateerde afname van sirtuinactiviteit de belangrijkste reden is, dat ons lichaam ziektes ontwikkelt als we oud zijn, maar niet als we jong zijn." Hij gelooft, dat het op natuurlijke wijze verhogen van NAD+ -niveaus tijdens het ouder worden bepaalde verouderingsprocessen kan vertragen of omkeren.

Waarom NAD+ ? 

Sinds de ontdekking van NAD + in 1906 staat het molecuul op de radar van wetenschappers vanwege zijn overvloed in het lichaam en zijn cruciale rol in moleculaire paden die ons lichaam draaiende houden. In dierstudies heeft het verhogen van NAD+ -spiegels in het lichaam veelbelovende resultaten opgeleverd op onderzoeksgebieden zoals metabolica en leeftijdsgerelateerde ziekten en heeft het zelfs anti-verouderingseigenschappen aangetoond. NAD+ speelt volgens meerdere onderzoeken een rol bij aan leeftijd gerelateerde ziekten, zoals diabetes, hart- en vaatziekten, neuro-degeneratie en algemene afname van het immuunsysteem.

Veroudering 

NAD+ is de brandstof die sirtuïnes helpt de genoomintegriteit te behouden en het DNA-herstel te bevorderen. Zoals een auto niet kan rijden zonder brandstof, is voor de activering van sirtuins NAD+ vereist. Resultaten uit dierstudies toonden aan dat het verhogen van het NAD+-niveau in het lichaam sirtuïnes activeert en de levensduur van gist, wormen en muizen verlengt. Hoewel dierstudies veelbelovende resultaten lieten zien op het gebied van antiverouderingseigenschappen, bestuderen wetenschappers nog steeds hoe deze resultaten kunnen worden vertaald naar mensen. 

Stofwisselingsziekten

NAD+ is een van de sleutels tot het behoud van gezonde mitochondriale functies en een constante energie-output. Ouder worden en een vetrijk dieet verlagen het niveau van NAD+ in het lichaam. Studies hebben aangetoond dat het nemen van NAD+ -boosters de aan voeding en leeftijd gerelateerde gewichtstoename bij muizen kan verlichten en hun inspanningscapaciteit kan verbeteren, zelfs bij oudere muizen. Andere studies hebben zelfs het diabeteseffect bij vrouwtjesmuizen omgekeerd en nieuwe strategieën getoond om stofwisselingsstoornissen, zoals obesitas, te bestrijden. 

Hartfunctie 

Het stimuleren van NAD+ -niveaus beschermt het hart en verbetert de hartfuncties. Hoge bloeddruk kan een vergroot hart en verstopte slagaders veroorzaken die tot beroertes leiden. Bij muizen hebben NAD+ -boosters de NAD+ -spiegels in het hart aangevuld en verwondingen aan het hart veroorzaakt door een gebrek aan bloedstroom voorkomen. Andere studies hebben aangetoond dat NAD+ -boosters muizen kunnen beschermen tegen abnormale hartvergroting. 

Immuunsysteem 

Naarmate volwassenen ouder worden, neemt het immuunsysteem af, worden mensen gemakkelijker ziek en wordt het moeilijker voor mensen om terug te komen van ziektes, zoals de seizoensgriep of zelfs COVID-19. Recente studies hebben gesuggereerd dat NAD+ -niveaus een belangrijke rol spelen bij het reguleren van ontstekingen en celoverleving tijdens de immuunrespons en veroudering. De studie onderstreepte het therapeutische potentieel van NAD+ voor immuundisfunctie.

Neurodegeneratie 

Bij muizen met de ziekte van Alzheimer kan het verhogen van het NAD+ -niveau de eiwitopbouw verminderen die de celcommunicatie in de hersenen verstoort om de cognitieve functie te verbeteren. Het stimuleren van NAD+ -niveaus beschermt ook hersencellen tegen doodgaan als er onvoldoende bloedtoevoer naar de hersenen is. Veel studies met diermodellen bieden nieuwe perspectieven om de hersenen gezond te laten verouderen, te beschermen tegen neuro-degeneratie en het geheugen te verbeteren. 

Hoe maakt het lichaam NAD+ aan? 

Ons lichaam produceert van nature NAD+ uit kleinere componenten, of voorlopers (precursors). Beschouw ze als de grondstoffen voor NAD+. 

Er zijn vijf belangrijke voorlopers/precursors die in het lichaam voorkomen:

- Tryptofaan
- Nicotinamide (Nam)
- Nicotinezuur (NA of niacine)
- Nicotinamideriboside (NR)
- Nicotinamide-mononucleotide (NMN)

Hiervan vertegenwoordigt NMN een van de laatste stappen van de NAD+ -synthese. Deze voorlopers/precursors kunnen allemaal uit voeding komen. Nam, NA en NR zijn allemaal vormen van vitamine B3, een belangrijke voedingsstof. Eenmaal in het lichaam kunnen onze cellen NAD+ vormen via verschillende routes. Een biochemische route (pathway) is gelijk aan een fabrieksproductielijn. In het geval van NAD+ leiden meerdere productielijnen allemaal naar hetzelfde product. De eerste van deze routes wordt de "de novo-route"  genoemd. "De novo" is een Latijnse uitdrukking wat "helemaal opnieuw" betekent. De "de novo-route" begint met de vroegste van de NAD+ -voorlopers, tryptofaan, en bouwt vanaf daar naar boven op. Het tweede pad wordt de "salvation pathway" genoemd. De "salvation pathway" is vergelijkbaar met recycling, in die zin dat het NAD+ creëert uit de producten van NAD+ -degradatie. Alle eiwitten in het lichaam moeten regelmatig worden afgebroken om te voorkomen dat ze zich op een ongezonde manier ophopen in het lichaam. Als onderdeel van deze cyclus van productie en afbraak nemen enzymen een deel van de afgebroken eiwitten op en plaatsen het direct weer in de productielijn van dat zelfde eiwit.

Hoe wordt NMN in het lichaam gevormd? 

NMN is gemaakt van B-vitaminen in het lichaam. Het enzym dat verantwoordelijk is voor het maken van NMN in het lichaam, wordt nicotinamide-fosforibosyltransferase (NAMPT) genoemd. NAMPT bindt nicotinamide (een vitamine B3) aan een suikerfosfaat genaamd PRPP (5'-fosforibosyl-1-pyrofosfaat). NMN kan ook worden gemaakt van ‘nicotinamide riboside’ (NR) door toevoeging van een fosfaatgroep. ‘NAMPT’ is het snelheidsbeperkende enzym bij de productie van NAD +. Dit betekent dat lagere NAMPT-niveaus een verminderde NMN-productie veroorzaken, wat resulteert in verlaagde NAD+ -niveaus. Het toevoegen van precursormoleculen, zoals NMN, kunnen de productie van NAD+ versnellen. 

Methodes om het NAD+ -niveau te verhogen

Het is aangetoond, dat vasten of het verminderen van de dagelijkse calorie-inname, het NAD+ -niveau en de sirtuïnen-activiteit verhoogt. Bij muizen is aangetoond, dat de verhoogde NAD+ en sirtuïnen-activiteit door calorie-beperking het verouderingsproces vertragen. Hoewel NAD+ in sommige voedingsmiddelen aanwezig is, zijn de concentraties te laag om de intracellulaire concentraties significant te beïnvloeden. Het is aangetoond dat het nemen van bepaalde supplementen, zoals NMN, de NAD+ -niveaus verhoogt. 

NMN als een NAD+ -supplement 

Intracellulaire concentraties van NAD+ nemen af als gevolg van veroudering, omdat normale cellulaire functies de NAD+ -voorraden na verloop van tijd uitputten. Aangenomen wordt dat gezonde NAD+-niveaus worden hersteld door suppletie met NAD+ precursoren. Volgens onderzoek worden precursoren, zoals NMN en nicotinamide riboside (NR) gezien als supplementen voor de productie van NAD+, waardoor de concentraties van NAD+ toenemen. David Sinclair, een NAD+ -onderzoeker van Harvard, zegt: “NAD+ rechtstreeks aan organismen voeren of toedienen is geen praktische optie. Het NAD+ -molecuul kan de celmembranen niet gemakkelijk passeren om cellen binnen te gaan, en zou daarom niet beschikbaar zijn om het metabolisme positief te beïnvloeden. In plaats daarvan moeten precursormoleculen voor NAD+ worden gebruikt om de biologisch beschikbare niveaus van NAD + te verhogen. " Dit betekent dat NAD+ niet als direct supplement kan worden gebruikt om het NAD+-niveau te verhogen, omdat het niet gemakkelijk wordt opgenomen. NAD+ precursors worden gemakkelijker opgenomen dan NAD+ en zijn effectievere supplementen.

Hoe worden NMN-supplementen opgenomen? 

NMN lijkt te worden geabsorbeerd in cellen via een moleculaire transporter ingebed in het celoppervlak. Omdat NMN een kleiner molecuul is dan NAD+, kan NMN efficiënter in cellen worden opgenomen. NAD+ kan het cellen niet gemakkelijk binnendringen vanwege de barrière die wordt gevormd door het celmembraan. Het membraan heeft een waterloze ruimte die voorkomt dat ionen, polaire moleculen en grote moleculen binnen kunnen komen zonder het gebruik van transporteurs. Er werd ooit gedacht dat NMN nog moest worden getransformeerd, voordat het cellen binnen kan gaan, maar nieuw bewijs suggereert dat NMN cellen rechtstreeks kan binnendringen via een NMN-specifieke transporter in het celmembraan. Bovendien resulteren injecties met NMN in verhoogde NAD+ in veel delen van het lichaam, waaronder de pancreas, vetweefsel, het hart, skeletspieren, nieren, testikels, ogen en bloedvaten. Orale toediening van NMN bij muizen verhoogt de NAD+ in de lever binnen 15 minuten.

NMN veiligheid en bijwerkingen

NMN wordt als veilig beschouwd bij dieren en de resultaten zijn veelbelovend genoeg, dat menselijke proeven zijn begonnen. NMN wordt grotendeels als veilig en niet giftig beschouwd, zelfs bij hoge concentraties bij muizen en in een humane studie. Langdurige (eenjarige) orale toediening van NMN bij muizen heeft geen toxische effecten. De allereerste klinische proef bij mensen werd voltooid en het bewijs ondersteunt het idee dat NMN niet giftig. Toekomstige studies zouden zich moeten richten op de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van het gebruik van NMN. Het gebruik van NMN is niet geassocieerd met andere bekende bijwerkingen.

De toekomst van NMN

Met de veelbelovende therapeutische eigenschappen die NMN aantoonde in dierstudies, proberen onderzoekers te begrijpen hoe NMN in het menselijk lichaam werkt. Een recente NMN-proef met mensen in Japan heeft aangetoond dat het molecuul veilig is en goed wordt verdragen bij de gebruikte dosering. Meer studies en menselijke proeven worden momenteel uitgevoerd. NMN is een fascinerend en veelzijdig molecuul, waarover we nog veel moeten leren.